PATOGENESIS DAN PATOFISIOLOGI TERKINI ALERGI MAKANAN, Dari Kegagalan Toleransi Oral, Gangguan Sawar Epitel, hingga Respons Imun dan Gejala Klinis

PATOGENESIS DAN PATOFISIOLOGI TERKINI ALERGI MAKANAN, Dari Kegagalan Toleransi Oral, Gangguan Sawar Epitel, hingga Respons Imun dan Gejala Klinis

Sandiaz Yudhasmara¹, Widodo Judarwanto², Audi Yudhasmara³

¹RSIA Bunda Jakarta, Jakarta, Indonesia
²Child Health, Rumah Sakit Bunda Jakarta, Jakarta, Indonesia
³Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo, Jakarta, Indonesia; Universitas Indonesia, Jakarta, Indonesia

BUKA ARTIKEL LENGKAP DI PATOGENESIS DAN PATOFISIOLOGI TERKINI ALERGI MAKANAN: DARI KEGAGALAN TOLERANSI ORAL, DISFUNGSI SAWAR EPITEL, DAN RESPONS IMUN TIPE 2 MENUJU FENOTIPE KLINIS

Mengapa seseorang bisa alergi terhadap makanan?

Tubuh manusia setiap hari berhadapan dengan ribuan protein dari makanan. Menariknya, sebagian besar makanan tersebut dapat dikonsumsi tanpa menimbulkan reaksi imun. Kemampuan tubuh untuk menerima makanan tanpa menimbulkan peradangan disebut toleransi oral.
Pada alergi makanan, sistem pertahanan tubuh salah mengenali protein makanan sebagai sesuatu yang berbahaya. Sistem imun kemudian membentuk respons yang seharusnya tidak terjadi. Akibatnya, makanan yang sebenarnya tidak berbahaya dapat memicu urtikaria, muntah, nyeri perut, batuk, sesak, hingga anafilaksis.
Alergi makanan bukan sekadar masalah “IgE tinggi”. Saat ini, alergi makanan dipahami sebagai penyakit yang melibatkan jaringan biologis yang jauh lebih luas, yaitu interaksi antara lapisan epitel, sistem imun bawaan, sistem imun adaptif, mast cell, eosinofil, mikrobiota, faktor genetik, epigenetik, dan lingkungan.

Toleransi oral: sistem keamanan alami tubuh

Saluran pencernaan merupakan tempat pertemuan tubuh dengan makanan dalam jumlah sangat besar. Jika setiap protein makanan dianggap sebagai ancaman, tubuh akan mengalami peradangan terus-menerus.
Karena itu, tubuh mempunyai sistem toleransi oral. Sel dendritik di saluran cerna membantu mengenali antigen makanan dan, dalam lingkungan yang tepat, mengarahkan sistem imun menjadi toleran. Salah satu komponen pentingnya adalah regulatory T cells atau Treg.
Treg berfungsi seperti “rem” sistem imun. Sel ini membantu mencegah respons imun berlebihan terhadap antigen makanan. Mediator seperti IL-10 dan transforming growth factor-beta turut mempertahankan lingkungan yang tolerogenik.
Mikrobiota intestinal, sel epitel, makrofag, dan IgA mukosa juga ikut membentuk lingkungan tersebut. Dengan demikian, toleransi makanan bukan pekerjaan satu jenis sel, melainkan hasil kerja sama banyak komponen.
Ketika keseimbangan ini terganggu, tubuh dapat bergerak dari toleransi menuju sensitisasi.
Yang perlu dipahami, sensitisasi belum tentu berarti alergi makanan klinis. Seseorang dapat memiliki IgE spesifik atau skin prick test positif terhadap makanan tertentu, tetapi belum tentu mengalami gejala ketika makanan tersebut dimakan.

Sawar epitel: garis pertahanan pertama

Kulit dan mukosa saluran cerna merupakan garis pertahanan pertama tubuh. Epitel bukan hanya “dinding” yang menutup tubuh dari lingkungan luar. Epitel juga dapat berkomunikasi dengan sistem imun.
Ketika fungsi sawar terganggu, interaksi antara antigen dan sistem imun dapat berubah. Sel epitel dapat mengeluarkan sinyal bahaya yang disebut epithelial alarmins.
Tiga alarmin yang banyak dipelajari dalam penyakit alergi adalah IL-25, IL-33, dan TSLP.
Ketiga molekul tersebut dapat membantu menciptakan lingkungan yang mendukung respons imun tipe 2. Jalur ini merupakan salah satu jembatan penting antara perubahan pada epitel dan berkembangnya alergi.
Namun, gangguan sawar tidak boleh dianggap sebagai satu-satunya penyebab alergi makanan. Alergi merupakan penyakit multifaktorial. Kondisi epitel hanya merupakan salah satu bagian dari jaringan biologis yang lebih luas.

Dari epitel menuju respons imun tipe 2

Ketika IL-25, IL-33, dan TSLP meningkat, sistem imun bawaan dapat menjadi lebih aktif. Salah satu sel yang berperan adalah innate lymphoid cells type 2 atau ILC2.
Respons ini kemudian dapat memperkuat lingkungan imun tipe 2. Sel Th2 menghasilkan beberapa sitokin penting, terutama IL-4, IL-5, dan IL-13.
IL-4 dan IL-13 berhubungan erat dengan pembentukan IgE. Sementara itu, IL-5 mempunyai peranan penting dalam perkembangan dan aktivasi eosinofil.
Dengan demikian, proses alergi dapat dimulai jauh sebelum seseorang mengalami bentol pada kulit atau sesak napas. Di tingkat mikroskopis, berbagai sel imun sudah lebih dahulu berkomunikasi dan mengubah lingkungan jaringan.
Bagaimana IgE menyebabkan gejala?
Pada alergi makanan yang dimediasi IgE, limfosit B mendapatkan sinyal untuk menghasilkan IgE spesifik terhadap alergen makanan.
IgE kemudian menempel pada reseptor FcεRI yang terdapat pada mast cell dan basofil. Sel tersebut sekarang berada dalam keadaan “tersensitisasi”.
Ketika makanan pencetus masuk kembali ke tubuh, alergen dapat menghubungkan beberapa molekul IgE yang menempel pada mast cell dan basofil. Proses ini disebut cross-linking dan memicu aktivasi sel.
Mast cell kemudian melepaskan berbagai mediator, antara lain histamin, tryptase, leukotrien, prostaglandin, dan platelet-activating factor.
Mediator inilah yang kemudian menimbulkan gejala.
Pada kulit, dapat muncul gatal, kemerahan, urtikaria, atau angioedema.
Pada saluran pencernaan, dapat terjadi mual, muntah, kram perut, dan diare.
Pada saluran pernapasan, dapat muncul batuk, wheezing, suara serak, atau sesak.
Jika respons berlangsung sistemik dan berat, dapat terjadi hipotensi dan anafilaksis.

Mengapa tidak semua alergi makanan menyebabkan IgE?

Salah satu perkembangan penting dalam pemahaman alergi makanan adalah bahwa tidak semua penyakit akibat reaksi imun terhadap makanan berlangsung melalui IgE.
Pada penyakit non-IgE-mediated, mekanisme seluler dan inflamasi jaringan lebih dominan.
Contohnya adalah food protein-induced enterocolitis syndrome atau FPIES, yang dapat menyebabkan muntah berulang, diare, dehidrasi, dan pada kasus berat gangguan sistemik.
Pada food protein-induced allergic proctocolitis, bayi dapat mengalami darah pada tinja meskipun secara umum tampak sehat.
Ada pula penyakit seperti eosinophilic esophagitis, yaitu peradangan kronis esofagus yang melibatkan jalur imun tipe 2 dan eosinofil.
Karena mekanismenya berbeda, pemeriksaan IgE dapat saja negatif pada penyakit-penyakit tersebut.
Eosinofil: penting pada alergi dan inflamasi jaringan
Eosinofil merupakan salah satu sel yang penting dalam inflamasi tipe 2. IL-5 membantu perkembangan dan mempertahankan eosinofil.
Ketika eosinofil teraktivasi, sel ini dapat melepaskan berbagai protein dan mediator yang memengaruhi jaringan.
Pada eosinophilic esophagitis, proses tersebut dapat menyebabkan inflamasi kronis dan perubahan struktur esofagus. Dalam jangka panjang, inflamasi dapat berhubungan dengan remodeling jaringan dan gangguan fungsi esofagus.
Karena itu, alergi makanan tidak selalu berbentuk reaksi cepat beberapa menit setelah makan. Sebagian penyakit yang berhubungan dengan makanan merupakan proses inflamasi kronis yang berkembang lebih perlahan.

Mikroba di dalam usus juga ikut berperan

Usus manusia dihuni oleh komunitas mikroorganisme yang sangat kompleks. Mikroorganisme tersebut tidak hanya membantu proses metabolisme, tetapi juga berinteraksi dengan sistem imun.
Mikrobiota dapat memengaruhi fungsi epitel, sel dendritik, Treg, serta berbagai metabolit yang berhubungan dengan regulasi imun.
Perubahan komposisi mikrobiota atau dysbiosis sering ditemukan dalam penelitian mengenai penyakit alergi. Namun, dysbiosis belum dapat dianggap sebagai satu penyebab tunggal alergi makanan.
Diet, usia, antibiotik, penyakit, lingkungan, dan berbagai faktor lainnya juga dapat mengubah mikrobiota.
Karena itu, penggunaan terapi berbasis mikrobiota masih memerlukan penelitian klinis lebih lanjut.
Genetik: mengapa sebagian anak lebih mudah mengalami alergi?
Tidak semua anak yang mengalami paparan makanan yang sama akan mengalami alergi. Salah satu alasannya adalah perbedaan biologis individu.
Genetik dapat memengaruhi fungsi sawar epitel dan regulasi sistem imun. Penelitian genome-wide association studies telah menemukan sejumlah varian gen yang berhubungan dengan risiko alergi makanan, termasuk gen yang berkaitan dengan integritas sawar dan respons imun.
Namun, memiliki varian gen tertentu tidak berarti seseorang pasti mengalami alergi makanan.
Genetik memberikan sebagian kerentanan. Lingkungan kemudian ikut menentukan bagaimana kerentanan tersebut diekspresikan.

Epigenetik: ketika lingkungan memengaruhi ekspresi gen

Epigenetik membantu menjelaskan hubungan antara gen dan lingkungan.
Secara sederhana, urutan DNA tidak harus berubah agar aktivitas suatu gen berubah. Lingkungan dapat memengaruhi bagaimana gen “dinyalakan” atau “diredupkan” melalui berbagai mekanisme epigenetik, termasuk perubahan metilasi DNA.
Pada alergi makanan, penelitian menemukan perubahan epigenetik yang berhubungan dengan regulasi Th1/Th2, Treg, sel dendritik, sel B, dan fungsi sawar.
Bidang ini sangat menarik untuk penelitian masa depan, tetapi pemeriksaan epigenetik belum dapat digunakan sebagai pemeriksaan rutin untuk mendiagnosis alergi makanan.

Kulit dan usus: dua jalur paparan yang berbeda

Salah satu konsep penting dalam alergi adalah dual-allergen-exposure hypothesis.
Paparan antigen melalui kulit yang mengalami gangguan sawar, terutama pada anak dengan dermatitis atopik, dapat mendukung proses sensitisasi. Sebaliknya, paparan oral pada kondisi imunologis yang tepat dapat membantu membangun toleransi.
Penelitian LEAP memberikan bukti penting bahwa pengenalan kacang tanah secara dini pada bayi tertentu yang memiliki risiko tinggi dapat menurunkan kejadian alergi kacang tanah dibandingkan penghindaran. Temuan tersebut membantu mengubah paradigma pencegahan alergi dari pendekatan “menghindari semua alergen” menjadi pendekatan yang lebih berbasis bukti.
Namun, prinsip pencegahan pada bayi yang belum mengalami alergi tidak boleh disamakan dengan memberikan makanan pencetus kepada seseorang yang telah mempunyai alergi terkonfirmasi.

Dari sensitisasi menjadi alergi klinis

Secara sederhana, perjalanan alergi dapat dibayangkan sebagai sebuah rangkaian.
Predisposisi biologis → perubahan lingkungan epitel → gangguan toleransi → sensitisasi → pembentukan respons imun spesifik → paparan ulang → aktivasi sel efektor → gejala klinis.
Namun, perjalanan tersebut tidak selalu sama pada setiap pasien.
Ada anak yang mengalami sensitisasi tetapi tidak pernah mengalami gejala. Ada yang mengalami reaksi segera melalui IgE. Ada pula yang mengalami inflamasi kronis dengan mekanisme non-IgE atau campuran.
Inilah alasan mengapa diagnosis alergi makanan tidak dapat hanya berdasarkan satu hasil pemeriksaan laboratorium.
Tabel. Dari mekanisme imun menuju gejala klinis

Tahap	Proses utama	Dampak
Toleransi oral	Treg, sel dendritik, IgA, epitel, mikrobiota	Makanan diterima tanpa inflamasi
Gangguan regulasi	Toleransi menurun	Risiko sensitisasi meningkat
Aktivasi epitel	IL-25, IL-33, TSLP	Lingkungan mendukung respons tipe 2
Respons Th2	IL-4, IL-5, IL-13	Perkembangan respons alergi
Pembentukan IgE	Class switching limfosit B	IgE spesifik alergen terbentuk
Sensitisasi mast cell	IgE berikatan dengan FcεRI	Sel siap merespons paparan ulang
Paparan ulang	Cross-linking IgE	Mast cell dan basofil teraktivasi
Pelepasan mediator	Histamin, leukotrien, prostaglandin, mediator lain	Gejala alergi akut
Inflamasi eosinofilik	Aktivasi dan infiltrasi eosinofil	Inflamasi dan remodeling jaringan
Fenotipe klinis	Keterlibatan berbagai organ	Urtikaria, muntah, wheezing, anafilaksis, atau penyakit inflamasi kronis

Mengapa pemeriksaan alergi tidak boleh dibaca sendirian?

Skin prick test dan serum-specific IgE merupakan pemeriksaan yang sangat berguna untuk mendeteksi sensitisasi. Tetapi hasil positif tidak otomatis berarti seseorang pasti alergi terhadap makanan tersebut.
Sebaliknya, hasil IgE negatif juga tidak menyingkirkan seluruh penyakit yang berkaitan dengan makanan karena terdapat bentuk non-IgE-mediated.
Karena itu, diagnosis harus dimulai dari riwayat klinis yang baik. Bila masih terdapat keraguan, oral food challenge mempunyai peranan penting untuk menentukan apakah konsumsi makanan benar-benar menimbulkan reaksi klinis.
Prinsipnya sederhana: hasil pemeriksaan laboratorium harus menjelaskan pasien, bukan menggantikan penilaian terhadap pasien.

Menuju precision medicine

Masa depan alergi makanan tidak lagi hanya bertanya, “Apakah IgE pasien positif?”
Pertanyaan yang lebih penting adalah: jalur imun apa yang sedang aktif, organ mana yang menjadi target, apakah pasien benar-benar memiliki alergi klinis, apakah penyakit akan menetap atau mengalami toleransi, serta terapi apa yang paling sesuai dengan mekanisme biologis pasien.
Karena itu, masa depan precision medicine kemungkinan akan menggabungkan riwayat klinis dengan specific IgE, component-resolved diagnostics, basophil activation test, profil sel imun, genomik, epigenomik, metabolomik, dan karakteristik mikrobiota.
Pendekatan tersebut diharapkan dapat membantu membedakan pasien yang hanya mengalami sensitisasi dari pasien dengan alergi klinis, sekaligus membantu menentukan risiko dan pilihan terapi secara lebih individual.

Kesimpulan

Alergi makanan merupakan penyakit imunologis yang kompleks. Awalnya bukan semata-mata karena IgE, melainkan dapat melibatkan kegagalan toleransi oral, perubahan fungsi epitel, epithelial alarmins, respons imun tipe 2, mikrobiota, genetik, epigenetik, serta faktor lingkungan.
Pada alergi IgE-mediated, rangkaian IL-4 dan IL-13, pembentukan IgE, aktivasi mast cell dan basofil, serta pelepasan mediator menjelaskan berbagai reaksi cepat hingga anafilaksis. Pada penyakit non-IgE-mediated, mekanisme seluler dan inflamasi jaringan dapat lebih dominan.
Pemahaman ini mengajarkan satu prinsip penting: sensitisasi bukan berarti alergi klinis. Diagnosis harus menggabungkan gejala, riwayat paparan, pemeriksaan sensitisasi, dan bila diperlukan oral food challenge.
Dengan semakin berkembangnya penelitian mengenai mikrobiota, genomik, epigenetik, biomarker, dan respons imun, pengelolaan alergi makanan bergerak menuju pendekatan yang lebih individual, lebih presisi, dan lebih berorientasi pada mekanisme penyakit.